经典案例解读
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【癌症研究】外显子组测序助力骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndrome，MDS)疾病进展相关驱动因子研究
研究背景：
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骨髓增生异常综合征(MDS)是一类造血系统肿瘤性疾病，起源于恶性造血干/祖细胞、具有明显的异质性。其特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高达30%的MDS患者会向急性髓系白血病（AML）转化。MDS疾病进展是影响患者生存时间的重大威胁，如何精准的评估MDS患者的疾病进展是一个研究难题，目前正迫切需要确定促进MDS疾病进展的特异分子事件（驱动事件）。近年来，NGS及NES测序技术已成功鉴别部分MDS进展相关突变，如ASXL1、RUNX1、TET2、IDH1、IDH2 和SETBP1突变，但这些与疾病进展相关的突变仍有待验证。
研究方法：
图注：外显子测序与目的区域测序研究思路
研究结果：
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• 本研究首先对3名配对疾病进展患者的系列骨髓样本进行了全外显子组和目的区域测序，试图发现与疾病进展相关的体细胞突变。外显子组测序共发现了26个候选突变基因，并且发现1例病人存在ROBO1体细胞突变，另 1例病人存在ROBO2体细胞突变。通过对26个筛查到的候选基因和前期发现的13个MDS候选基因进行目的区域捕获测序，最终，在16名配对患者中，有6名（37.5%）患者存在ROBO1和ROBO2体细胞突变，即是新的疾病进展相关体细胞突变。通过对包含193名MDS患者进行进一步的深度测序，检测出20名(10.4%)患者具有ROBO突变。此外，在疾病进展或携带ROBO突变的患者中频繁观察到有ROBO1和ROBO2存在CNV及杂合度丢失（LOH）。ROBO1突变的患者呈现明显缩短的生存时间及增加的白血病转化风险。 在体外实验中，研究人员证实ROBO1和ROBO2是一个抑癌基因，ROBO1或ROBO2突变导致的ROBO/SLIT2信号失活可能推动疾病进展。
图注：26例具有ROBOR突变MDS患者的突变谱
结论
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• 以上研究结果证实了ROBO突变对MDS发病机制的贡献，首次鉴定了ROBO1/2突变是MDS疾病进展的驱动突变，丰富了MDS的突变谱，为研究MDS的疾病进展机制及拓展相应的靶向治疗提供了新的策略。
