2010年11月23日，由深圳华大基因研究院、中南大学湘雅医院等单位合作研究的成果“利用全外显子组测序技术发现小脑共济失调新的致病基因TGM6”在国际知名杂志Brain上在线发表，这是我国科学家应用外显子组测序技术进行单基因病研究的一项突破，对促进国内单基因病研究的发展具有重要意义。

研究者们在一个来自中国，有着四代人的脊髓小脑共济失调家系（SCA23亚型）中挑选了4个患者进行外显子组测序，在每个患者的外显子区域平均检测到约5800个潜在影响基因功能的变异，包括非同义突变（NS）、剪切位点突变（SS）和插入缺失突变（Indel），其中包含了大量的罕见变异。研究人员通过生物信息学分析，将候选致病基因突变锁定为TGM6基因第10外显子保守区域的一个错义突变[c.1550T-G颠换 (L517W)]。这个变异在染色体一个高度保守的位置上，并预测可对基因功能产生影响，与表型完全连锁。与此同时，研究者们用连锁分析对外显子组测序结果进行验证。对该家系的同步连锁分析将致病位点定位在20号染色体短臂的8.4Mb的区域(20p13-12.2)，该区域包含了91个基因，TGM6基因正是其中之一。在另外一个脊髓小脑共济失调家系（SCA23亚型）中，研究者们鉴定到在TGM6第7外显子上存在另一个错义突变[c.980A-G转换(D327G)]，这一突变也与表型连锁，这进一步证实了此次研究的发现，而对匹配地域性的正常家系中的500个体进行检测，发现这两个突变中都不存在。

相关技术：外显子组测序、连锁分析

点评：常染色体显性脊髓小脑共济失调包括一个巨大的、有多种亚型的渐进性神经退行性疾病异质性群组。迄今为止，经典的遗传学研究已经揭示了31种不同的脊髓小脑共济失调的遗传形式，并鉴定了19个致病基因。传统的定位克隆方法对寻找罕见孟德尔疾病致病基因有诸多限制。此次研究者们使用外显子组捕获与连锁分析相结合的策略，鉴定到一个新的脊髓小脑共济失调致病基因TGM6，这说明对一个罕见孟德尔疾病家系的受累个体进行外显子组捕获定位基因是一种行之有效的、“性价比”不错的方法，并且连锁分析与外显子组测序相结合可进一步提高效率。此次研究结果对今后阐明该病发病机制、遗传诊断和新药研发都具有重要的研究和应用价值。

参考文献：TGM6 identified as a novel causative gene of spinocerebellar ataxias using exome sequencing. Brain. 2010 Nov 23. [Epub ahead of print]