葡萄膜恶性黑色素瘤（maligment melanoma of uvea）是成年人中最多见的一种恶性眼内肿瘤，在国外其发病率占眼内肿瘤的首位，在国内则仅次于视网膜母细胞瘤，居眼内肿瘤的第二位。此瘤的恶性程度高，易经血流转移，在成年人中又是比较多见，在临床工作中易和许多眼底疾病相混淆。

来自华盛顿大学医学院的研究人员利用外显子组测序方法，找到了这种致命性眼癌的关键基因，这一研究成果公布在Science杂志上。由于这种癌症转移程度很高，因此要找到关键的基因并不容易，之前的研究发现这种癌症涉及到调节蛋白降解的特别基因的缺陷，为了进一步分析葡萄膜恶性黑色素瘤，研究人员采用了外显子组测序方法，结果发现在分析的31个肿瘤样本中有26个（占84%）样本在染色体3p21.1的位置上，有一个编码BAP1蛋白（BRCA1-associated protein 1）基因存在体细胞失活突变，这些突变涉及未成熟蛋白的翻译终止、影响泛素羧基末端水解酶(UCH)的结构域等。BAP1蛋白可从蛋白质上清除一种叫做泛素的化学加和物，而泛素常常会标记在那些要被毁掉的细胞蛋白上。此次研究结果发现，BAP1信号转导通路不但可作为葡萄膜黑色素瘤的一种治疗目标，而且它还有可能作为其它具有高度转移性的癌症的治疗目标。

相关技术：外显子组捕获、常规测序

点评：外显子组序列捕获区域包含合成蛋白质所需要的重要信息，涵盖了与个体表型相关的大部分功能性变异。与全基因组重测序相比，外显子组测序只需针对外显子区域的DNA即可，覆盖度更深、数据准确性更高，更加简便、经济、高效。同时，基于大量的公共数据库提供的外显子数据，科学家们能够结合现有资源更好地解释研究结果。目前许多科学家都利用这一方法找到了致病基因，比如美国国家心肺血液研究所就从4名弗里曼谢尔登综合征患者的DNA中准确找出了致病基因变异。因此，外显子组测序可针对连锁排查没找到病因的家系或散发病例进行研究，并且需要足够的科研经费投入。此次研究成果可能作为未来治疗这种癌症的靶标，并有可能作为其它具有高度转移性肿瘤的治疗靶标。

文献：Frequent Mutation of BAP1 in Metastasizing Uveal Melanomas. Science. 2010 Nov 4.
Abstract: Metastasis is a defining feature of malignant tumors and is the most common cause of cancer-related death, yet the genetics of metastasis are poorly understood. We used massively parallel exome sequencing coupled with Sanger resequencing to search for metastasis-related mutations in highly metastatic uveal melanomas of the eye. Inactivating somatic mutations were identified in the gene encoding BRCA1-associated protein 1 (BAP1) on chromosome 3p21.1 in 26 of 31 (84%) metastasizing tumors, including 15 mutations causing premature protein termination and six affecting its ubiquitin carboxy-terminal hydrolase (UCH) domains. One tumor harbored a frameshift mutation that was germline in origin, thus representing a susceptibility allele. These findings implicate loss of BAP1 in uveal melanoma metastasis and suggest that the BAP1 pathway may be a valuable therapeutic target.