作者首先假设：Dicer是microRNA合成的关键酶，因此肿瘤细胞中microRNA表达普遍降低的现象可能是由Dicer表达下调所致，而Dicer表达下调可能又受某个microRNA的调控，这种micorRNA与Dicer之间的反馈（feedback）失衡可能是肿瘤细胞microRNA表达普遍偏低的原因。通过生物信息学分析，作者发现miR-103/107可能就是调控Dicer表达的microRNA，随后的生物学实验也印证了生物信息学推测，且miR-103/107抑制Dicer表达确实可以引起乳腺癌细胞株内microRNA表达普遍降低。此外，在临床病人中开展的研究也表明，乳腺癌患者miR-103/107表达增高，且miR-103/107表达越高，肿瘤转移风险越高、患者预后越差。 紧接着，作者进行了功能实验，试图阐明肿瘤细胞内miR-103/107表达增高的意义。体外结果表明：上调miR-103/107的表达，可以使转移能力原本不强的乳腺癌细胞株168FARN和SUM149获得转移（migration）能力，这与miR-103/107抑制Dicer的表达密切相关；动物实验结果也表明：外源性地调高miR-103/107的表达会增强肿瘤细胞的转移能力，而下调肿瘤细胞内源性miR-103/107的表达可以显著抑制肿瘤细胞的转移。 最后，作者进一步研究了miR-103/107促进肿瘤转移的机制。发现miR-103/107可以促进上皮细胞向间质细胞转化，其分子机制在于：miR-103/107通过抑制Dicer的表达而间接下调miR-200，因此促进上皮细胞向间质细胞转化。 综上，作者发现miR-103/107可以抑制Dicer的表达，Dicer表达降低又引起miR-200合成减少，引起上皮细胞向间质细胞的转化，这是乳腺癌转移的重要机制。 评价： microRNA几年来成为肿瘤研究的热点，如基因诊断、基因治疗及疾病相关性方面的研究均取得了一定的成果。本文以乳腺癌为例，阐释了肿瘤细胞内microRNA表达改变的原因以及生物学意义。 个人认为，该文有一定的提示作用，在使用microRNA表达谱芯片寻找表达差异时，上调和下调的microRNA之间可能是存在某种联系的。就如本文中肿瘤细胞内miR-103/107表达增高，Dicer的表达受到抑制，从而造成肿瘤细胞中microRNA表达普遍降低。如此，是否可以推测，在microRNA表达谱芯片检测中出现了同时上调和下调的microRNA，可能是上调的microRNA通过抑制酶活从而产生下调的microRNA的现象。那么在开发基因治疗药物的时候，应考虑从源头着手，通过调整上调的microRNA从而恢复酶活性进而调整下调microRNA的表达。 而基因表达谱的改变而进行的microRNA、甲基化、LOH、拷贝数变异的研究是肿瘤功能学研究最重要的4个方面，我们的客户可以参考这个思路对肿瘤发病和转移机制进行功能研究。如果能在几个层面上得到阳性结果，那么一定是一篇好文章。 |
